V roce 1623 koupil zámek i s panstvím jako konfiskát Albrecht z Valdštejna a už o čtyři roky později ho prodal svému synovci Maxmiliánovi z Valdštejna. Tomu se podařilo v severních Čechách vytvořit rozsáhlé dominium, jehož centrem bylo právě Mnichovo Hradiště. V majetku Valdštejnů zůstalo až do poloviny 20. století, ovšem hlavním sídlem rodu se stalo až po roce 1690, kdy byly do té doby upřednostňované Zvířetnice zničeny velkým požárem.

V roce 1687 Arnošt Josef z Valdštejna založil v Mnichově Hradišti na dohled starého renesančního zámku kapucínský klášter. Ještě před jeho dokončením roku 1699 začal s přestavbou zámku, který se měl pro příště stát hlavním rodovým sídlem. V letech 1695 - 1711 byl podle návrhu pražského architekta Marcantonia Canevalleho přestavěn a rozšířen starý zámek. Přibylo jedno symetricky komponované křídlo, další patro zámku i budovy oranžérie a koníren, které uzavíraly čestný dvůr. Zámku se dvěma souměrnými křídly ve tvaru "U" dominovala hodinová věž zasazená uprostřed hlavního traktu. Interiéry byly opatřeny bohatou štukatérskou výzdobou, která se ale bohužel nedochovala. V okolí valdštejnského sídla byla zřízena rozlehlá zahrada obohacená řadou drobných staveb. Jako poslední v ní vznikla sala terrena, kterou postavil roku 1711 Nicollo Reimondi, Canevalleho pokračovatel v Mnichově Hradišti. V letech 1723 - 1724 byla na počest sv. Anny, která údajně ochránila Mnichovo Hradiště před morovou epidemií v roce 1713, v těsné blízkosti kapucínského kláštera postavena kaple. Vrcholně barokní podoba zámku byla dokončena do roku 1730.

K další významnější úpravě došlo až v roce 1798, kdy byl monumentální dvoupatrový sál, který do té doby plnil funkci hlavní reprezentační sálu, přeměněn na divadlo. Vzhled zámku a okolních hospodářských budov byl ještě mírně pozměněn po požáru v první polovině 18. století. Budovy tehdy dostaly nové, jednodušší střechy. Klášter kapucínů byl v roce 1785 na žádost Vincence z Valdštejna zrušen. Jeho majetek byl přivtělen k zámeckému a v klášterních budovách byly upraveny byty pro zaměstnance. Kapucínského kostela a kaple sv. Anny se však úpravy nedotkly. V roce 1933 byl v kapli nově zřízen náhrobek Albrechta z Valdštejna podle návrhu sochaře Karla Kolaczka. V jejím interiéru se v současné době nachází lapidárium, které prezentuje několik desítek barokních soch vytvořených pro mnichovohradišťský areál dílnami Matyáše Bernarda Brauna, rodiny Jelínků a dalších sochařů. Z bohatého vybavení interiérů se dochovala mimo jiné také valdštejnská knihovna, která obsahuje více než 20 000 svazků, a to včetně iluminovaných rukopisů a prvotisků.

V roce 1945 byl majetek Valdštejnů zkonfiskován a přešel do státních rukou. Od roku 2001 je areál zámku Mnichovo Hradiště národní kulturní památkou.